Агонисты TLR5 усиливают анти

Биология связи, том 6, Номер статьи: 31 (2023) Цитировать эту статью

3086 Доступов

1 Цитаты

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Первичная и адаптивная резистентность к терапии иммунных контрольных точек (ИКТ) представляет собой серьезное препятствие на пути к повышению общей выживаемости. Активаторы врожденного иммунитета активно изучаются из-за их противоопухолевого потенциала. В настоящем документе мы сообщаем, что мышиная модель сингенной карциномы молочной железы 4T1 для установленного высокорефрактерного тройного негативного рака молочной железы показала повышенную выживаемость при внутриопухолевом лечении либо агонистом TLR5 флагеллином, либо CBLB502, производным флагеллина, в сочетании с антителами, нацеленными на CTLA-4 и ПД-1. Мыши, выжившие в течение длительного времени, продемонстрировали иммунологическую память при повторном заражении опухолью и особый профиль иммуноактивирующих цитокинов, который задействовал как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Низкие уровни G-CSF и CXCL5 в сыворотке (а также высокий уровень IL-15) были кандидатными прогностическими биомаркерами, коррелирующими с повышенной выживаемостью. Вызванное CBLB502 усиление ICT также наблюдалось в слабоиммуногенных опухолях меланомы B16-F10. Комбинированная терапия иммунных контрольных точек плюс агонисты TLR5 могут предложить новую терапевтическую стратегию лечения солидных опухолей, резистентных к ИКТ.

Терапия контрольных точек иммунитета (ИКТ) открыла новые возможности лечения рака с длительным лечебным эффектом1,2. Двумя хорошо изученными регуляторами иммунных контрольных точек, нацеленными на ИКТ, являются PD-1 и CTLA-43,4. PD-1 модулирует иммунную активность, ингибируя апоптоз иммуносупрессивных Т-рег и способствуя апоптозу антигенспецифических Т-клеток5. Также известно, что PD-1 ингибирует активацию B-клеток6. Напротив, считается, что CTLA-4 препятствует активации Т-клеток4,5. Однако большинство больных раком не реагируют на эти методы лечения или у них возникает рецидив после периода ответа7. Общей темой, преобладающей в механизмах резистентности, является неспособность вызвать устойчивый адаптивный ответ из-за недостатков любого из ряда этапов процесса презентации опухолевого антигена. Считается, что эти недостатки, вероятно, вызваны врожденной или приобретенной низкой экспрессией антигенного белка и/или разобщением антигенпрезентирующей передачи сигналов в опухолевых клетках или опухолевом микроокружении и иммунной активацией. Независимо от механизмов резистентности, возможно, что прямая активация врожденного иммунитета может вызвать иммунный ответ, способный преодолеть резистентность опухоли к терапии, основанной на иммунных контрольных точках8.

Последние данные показывают, что методы лечения, использующие врожденный иммунитет, обладают многообещающим противоопухолевым потенциалом9. В ряде исследований Salmonella typhimurium, факультативная внутриклеточная бактерия со жгутиками, индуцирует регрессию опухоли в доклинических моделях10,11,12,13,14,15,16,17. Опираясь на эту концепцию, проводятся терапевтические испытания видов сальмонелл (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03762291). Терапевтические эффекты сальмонеллы, вероятно, обусловлены антигенностью бактерий и активацией иммуноопосредованного распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR)14,18,19,20. Неудивительно, что многие агонисты TLR обладают противоопухолевой активностью21,22,23,24. В частности, лечение бактериальным флагеллином, агонистом TLR525, приводит к мощным противоопухолевым реакциям на различных моделях ксенотрансплантатов рака толстой кишки, молочной железы и простаты, а также на ряде моделей спонтанных опухолей у мышей23,26,27,28,29,30, 31. Интересно, что более высокие уровни экспрессии Tlr5 коррелируют с повышенной выживаемостью у пациентов с раком молочной железы, легких и яичников32. Хотя точные механизмы TLR5-опосредованных противоопухолевых эффектов еще предстоит выяснить, известно, что TLR5 опосредует врожденные иммунные ответы против бактериального флагеллина25, вероятно, посредством активации провоспалительных путей, включая NF-κB26,32,33. Интересно, что TLR5 может также опосредовать адаптивную иммунную активацию, действуя в качестве костимулирующего рецептора на CD4+ Т-клетки аналогично костимулирующей роли CD28 во время наивной активации CD4+ Т-клеток34. Таким образом, возможно, что противоопухолевые реакции являются побочным эффектом иммунного ответа хозяина на флагеллин. TLR5-опосредованный иммуногенный ответ привел к исследованию реагентов на основе флагеллина, пригодных для клинического применения. CBLB502 (Энтолимод) представляет собой рекомбинантный фрагмент белка флагеллина, полученный из Salmonella enterica, который действует как агонист TLR5 и активатор воспалительной реакции NF-κB35,36. В ряде доклинических исследований лечение CBLB502 показало противоопухолевый и антиметастатический эффекты за счет активации компонентов врожденной иммунной системы37,38,39,40,41. Безопасное системное введение CBLB502 было продемонстрировано на грызунах, приматах и ​​людях35,42,43 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01527136). Это потенциально значительное преимущество по сравнению с лечением агонистами других членов семейства TLR в контексте терапии рака44,45,46 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00960752). Здесь мы исследовали комбинации агонистов TLR5 и терапии иммунной контрольной точки (ИКТ), используя модель солидной опухоли рака молочной железы иммуногенного 4T1 и модель опухоли меланомы с низкой иммуногенностью B16-F10, как высокоагрессивные виды рака, так и резистентные к стандартным методам лечения47,48,49. Любая демонстрация долговременного выживания в этих моделях будет считаться достижением, достойным дальнейших усилий по переводу.