ANGPTL7, терапевтическая мишень при повышенном внутриглазном давлении и глаукоме

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1051 (2022) Цитировать эту статью

2800 Доступов

18 Альтметрика

Подробности о метриках

Глаукома является основной причиной слепоты. Современные лекарства от глаукомы действуют путем снижения внутриглазного давления (ВГД), фактора риска развития глаукомы, но большинство методов лечения напрямую не направлены на патологические изменения, приводящие к повышению ВГД, которое может проявляться в виде резистентности к лекарствам по мере прогрессирования заболевания. Чтобы идентифицировать физиологические модуляторы ВГД, мы провели полногеномный и экзомный анализ ассоциаций у более чем 129 000 человек с измерениями ВГД и распространили эти результаты на анализ риска глаукомы. Мы сообщаем об идентификации и функциональной характеристике редких вариантов кодирования (включая варианты с потерей функции) в ANGPTL7, связанных со снижением ВГД и защитой от глаукомы. Мы подтвердили результаты генетики человека на мышах, установив, что мыши с нокаутом Angptl7 имеют более низкое (~ 2 мм рт. ст.) базальное ВГД по сравнению с диким типом, с тенденцией к более низкому ВГД также у гетерозигот. И наоборот, повышение уровней Angptl7 у мышей посредством инъекции в глаза мышам увеличивает ВГД. Мы также показываем, что острое замалчивание Angptl7 у взрослых мышей снижает ВГД (~ 2–4 мм рт. ст.), воспроизводя наблюдения у нокаутных мышей. В совокупности наши данные показывают, что ANGPTL7 важен для гомеостаза ВГД и поддается терапевтической модуляции, помогая поддерживать здоровое ВГД, которое может предотвратить возникновение или замедлить прогрессирование глаукомы.

Глаукома является основной причиной необратимой слепоты, ее глобальная распространенность составляет 3,54% среди лиц в возрасте 40–80 лет, и, по прогнозам, к 2040 году она затронет более 111,8 миллиона человек1. Классифицируемая как нейродегенеративное заболевание, глаукома характеризуется прогрессирующим течением. потеря ганглиозных клеток сетчатки глаза и истончение нейроретинального обода диска зрительного нерва. У больных наблюдается потеря полей зрения, которая в большинстве случаев сопровождается повышением внутриглазного давления (ВГД)2. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является наиболее распространенным подтипом глаукомы и имеет наибольшую распространенность среди лиц африканского происхождения (4,2% распространенности в Африке1).

Лица с наибольшим риском ПОУГ старше 60 лет, имеют семейный анамнез глаукомы или имеют высокую миопию3,4,5,6. Измеримые анатомические и физиологические особенности глаза, включая низкую центральную толщину роговицы (ЦКТ), увеличенное соотношение чашки и диска и высокое внутриглазное давление (ВГД)7, коррелируют с повышенным риском развития глаукомы и, как и глаукома8, имеют высокую степень наследственности4,9,10, 11,12,13. Таким образом, эти количественные факторы риска, измеренные на большом количестве людей, могут предоставить мощный набор данных для генетических исследований, направленных на выяснение этиологии риска и прогрессирования глаукомы. Последнее полногеномное исследование ассоциации (GWAS) ВГД включало более 130 000 человек и увеличило количество локусов, связанных с ВГД, до более чем 10014,15. В более раннем исследовании GWAS16 сообщалось, что ~89% локусов, связанных с ВГД на общегеномном значимом уровне, продемонстрировали направленно последовательное влияние на риск глаукомы, что усиливает полезность количественных факторов риска при открытии генов глаукомы.

Снижение ВГД является основой всех методов лечения глаукомы, поскольку ВГД продолжает оставаться единственным модифицируемым фактором риска возникновения или прогрессирования глаукомы. Несмотря на то, что доступно множество эффективных местных средств, снижающих ВГД, в различных классах препаратов, они имеют важные недостатки, в том числе плохую приверженность к лечению из-за необходимости частого дозирования и побочных эффектов17. Также наблюдается снижение эффективности с течением времени и, как следствие, необходимость эскалации лечения, возможно, отчасти потому, что большинство используемых лекарств не устраняют патофизиологические изменения в первичном месте регуляции ВГД и выходе водянистой влаги из глаза — трабекулярной сети (ТМ). ). Эти ограничения приводят к тому, что большая часть схем лечения глаукомы включает более одного терапевтического агента, а пациенты часто меняют лекарства или требуют эскалации лечения, что в конечном итоге включает инвазивное хирургическое вмешательство для поддержания клинически приемлемого ВГД18. Таким образом, в лечении глаукомы остается значительная неудовлетворенная потребность в выявлении новых терапевтических целей, предлагающих новые механизмы действия, а также платформ лечения, которые могут обеспечить повышенную долговечность и переносимость без ущерба для безопасности.