Клото в Osx+

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 155 (2022) Цитировать эту статью

3466 Доступов

8 цитат

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Дефекты челюстно-лицевой кости часто встречаются в клинической практике. Более четкое понимание регуляторной сети, управляющей формированием челюстно-лицевой кости, будет способствовать разработке новых терапевтических подходов к регенерации кости. Сигнальный путь фактора роста фибробластов (FGF) имеет решающее значение для развития челюстно-лицевой кости. Клото, трансмембранный белок типа I, является важным компонентом рецепторных комплексов FGF. Недавние исследования сообщили о наличии экспрессии Klotho в костях. Однако роль Klotho в развитии и восстановлении черепно-мозгового скелета остается неизвестной. Здесь мы используем генетическую стратегию, чтобы сообщить, что делеция Klotho в Osx-положительных мезенхимальных предшественниках приводит к значительному снижению остеогенеза при физиологических и патологических состояниях. Мензенхимальные предшественники с дефицитом Klotho также подавляют остеокластогенез in vitro и in vivo. В условиях воспаления и потери костной массы, вызванной травмой, мы обнаружили, что Klotho оказывает ингибирующую функцию в отношении передачи сигналов TNFR, индуцированной воспалением, путем ослабления экспрессии Rankl. Что еще более важно, мы впервые показали, что Klotho присутствует в альвеолярной кости человека с отчетливым паттерном экспрессии как в нормальных, так и в патологических условиях. Таким образом, наши результаты идентифицируют механизм, посредством которого Klotho, экспрессируемый в Osx+-мензенхимальных предшественниках, контролирует дифференцировку остеобластов и остеокластогенез во время формирования и восстановления альвеолярной кости нижней челюсти. Klotho-опосредованная передача сигналов является важным компонентом ремоделирования и регенерации альвеолярной кости. Это также может стать целью для будущих методов лечения.

Челюстно-лицевая кость выполняет важные физиологические функции, такие как формирование каркаса лица, защита пищеварительной и дыхательной систем, а также поддержка прилегающих мягких тканей и зубных структур.1 Дефекты кости в челюстно-лицевой области часто наблюдаются в клинической практике. Наиболее распространенные причины включают воспаление, травму, рак полости рта и врожденные дефекты.2 Лечение дефектов и регенерация кости всегда было сложной задачей из-за ее уникальных особенностей, эстетических требований лицевого скелета и значительных физических изменений, которые могут привести к к психосоциальному стрессу.3 Существуют очевидные различия между челюстно-лицевыми костями и большинством других костей из-за их особого эмбрионального происхождения, формирования костей и структуры.4 Таким образом, выяснение механизмов развития и восстановления челюстно-лицевого скелета имеет важное значение для обеспечения инноваций в терапевтических стратегиях лечения. дефектов челюстно-лицевой кости.

Сигнальный путь фактора роста фибробластов (FGF) важен для развития челюстно-лицевой кости. Мутации генов человека в рецепторах FGF были идентифицированы как причины множественных аномалий роста и развития черепно-лицевого скелета.5 Klotho (KL) представляет собой трансмембранный белок типа I, который является важным компонентом комплексов рецептора FGF 1 (FGFR1).6 Основная роль мембраносвязанного Klotho заключается в том, чтобы действовать как корецептор фактора роста фибробластов 23 (FGF23), поскольку он увеличивает способность связывания FGFR1 с FGF23. FGF23 — это гормон, который секретируется преимущественно остеоцитами и остеобластами и служит для поддержания гомеостаза минеральных ионов.7 Klotho преимущественно экспрессируется в почках, паращитовидной железе и сосудистом сплетении.8 Недавние исследования выявили транскрипты Klotho в костях, что указывает на значительную локальную активность. регуляторная функция Klotho в костном метаболизме. 9 Klotho-гипоморфные мыши имеют низкую костную массу и сниженный обмен костной ткани. 6 Однако было трудно различить, вызван ли этот фенотип клеточно-автономным функциональным дефектом Klotho в кости или системными изменениями. из-за гиперфосфатемии и гипервитаминоза D. В другом исследовании Prx1Cre использовался для условной абляции Klotho в мезенхимальных стволовых клетках. У мышей Prx1Cre;KLfl/fl скелетный фенотип был сравним с контрольной группой; но эти мыши не могли увеличить экспрессию FGF23 в скелете в условиях уремии.10 С момента открытия Klotho в остеоцитах9 Komaba et al. продемонстрировали, что специфическая для остеоцитов абляция Klotho приводила к поразительному увеличению костеобразования в сочетании с повышенной активностью остеобластов.11 Расхождение в скелетном фенотипе этих моделей мышей, возможно, было связано с различной ролью Klotho в различных популяциях костных клеток.